结节性硬化（什么是结节性硬化的影像诊断）
结节性硬化（什么是结节性硬化的影像诊断）
结节性硬化是常染色体遗传的神经皮肤综合征，具有多方面异常特点，包含多器官的良性错构瘤。自法国内科医生Dsir-Magloire Bourneville命名后，也称作Bourneville病，Bourneville医生发明结节性硬化患者大脑皮层的马铃薯样伤害，结节性硬化是第二最常见斑痣性错构瘤病，位于1型神经纤维瘤病之后。估量它的发病率为1/6000，全世界大约有150万患者。结节性硬化的预后根据症状的严重水平而不同。然而，35岁前逝世亡率高达40%。
01
遗传学
约1/3结节性硬化患者是家族性的，由2个抑癌基因突变引起，TSC1和TSC2。其他2/3的病例是散发的，由自发突变引起。TSC1位于染色体9q34，编码错构瘤蛋白。TSC2位于染色体16p13，编码结节蛋白。错构瘤蛋白和结节蛋白相互作用，形成异二聚体，以克制哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）-信号级联放大，mTOR负责调节细胞生长和分化。错构瘤蛋白或结节蛋白缺失导致失去mTOR的克制作用，因此涌现结节性硬化的多体系错构瘤。相比于TS1突变，TSC2突变革常见，与更严重表示相干。
02
临床表示
结节性硬化最常见的症状和体征是三联征，1908年由Heinrich Vogt首先描写。然而，三联征可能是误会，因为三联征（面部血管纤维瘤、癫痫发作和智力迟钝）仅见于30-40%的患者。目前全体患者中面部血管纤维瘤涌现于75%患者，癫痫发作90%，智力迟钝大约50%[14]。结节性硬化通常于婴幼儿时或儿童早期做出诊断，因为儿童涌现癫痫发作、发育缓慢或脱色斑。然而根据在其他年纪表示出其他特点，结节性硬化较早或晚的时光做出诊断（表1）。例如，皮层结节和心脏横纹肌瘤出身前和婴幼儿时查到，而肾、肺和骨伤害更常于成年期发明[15]。正如Roach和Leung and Robson所描写，1998年Gomez提出了一套诊断尺度。这些尺度分为重要和次要指征，当符合两条重要指征或一条重要和两条次要指征时可以确诊。当符合一条重要和一条次要指征时为拟诊，符合一条重要或两条或以上次要指征为可能诊断。
表1 结节性硬化多体系特点和发病时典范年纪
03
皮肤表示
本文的目标是侧重于结节性硬化的放射学表示。然而，皮肤表示虽仅在体魄检讨时视察到，但可以提醒随后的放射学检讨，因此必需懂得。脱色斑，亦称作灰斑病，是最常见的皮肤表示，涌现于90%以上的结节性硬化患者。这种皮损通常于婴幼儿期或者儿童早期，表示为浅色皮肤斑。面部血管纤维瘤，以前称作皮脂腺瘤，可以在75%的结节性硬化患者中见到，表示为淡红色丘疹，典范的以蝶形或面颊散布。鲨革斑通常表示为腰骶部的局部皮肤多砾石样似革质增厚，目前见于大约50%的患者。甲床下纤维瘤是产生在指或趾甲下小的肉质瘤，涌现于大约20%的结节性硬化患者。这些皮肤表示作为结节性硬化的重要诊断尺度，并且是体魄检讨可以发明的仅有的典范表示。
04
中枢神经体系表示
结节性硬化的中枢神经体系表示包含室管膜下结节、皮层和皮层下结节、脑白质放射状移行束和室管膜下巨细胞性星形细胞瘤。这些表示是发病和逝世亡的最常见原因。患者表示为癫痫发作、不同水平的智力迟钝甚至自闭症。
室管膜下结节
室管膜下结节见于90%以上的患者，即衬于脑室的错构瘤病变。这种病变随着年纪增加，偏向于钙化；90%于成年期涌现钙化（图1A）。未明白诊断结节性硬化、涌现细微神经症状的成年患者，因为CT检讨钙显像相对显著，所以CT是辨认室管膜下结节首选的显像模式。这种病变在没有钙化时在T1加权MR图像上表示为不同加强和高信号，在T2加权和FLAIR序列图像上表示为等信号到高信号（图1B）。
皮质和皮质下结节
皮质和皮质下结节涌现于90%的病人，代表混乱的神经元和神经胶质细胞，常见于额叶，依频率降序见于额叶、顶叶和颞叶，很少见于幕下。研讨发明结节数目与神经症状和认知伤害有直接关系。典范的结节呈三角形，顶点指向脑室。这些结节在T1加权图像上呈低信号，在T2加权和FLAIR序列图像上呈高信号（图1B）。有趣的是，在由于相对缺少髓鞘形成的婴儿中可以视察到相反的信号强度模式。仅有10%的结节在应用静脉比较剂后涌现加强。
在结节性硬化的症状治疗方面，癫痫经常是最具挑衅性，因为癫痫发作通常比拟难治。因此，引起癫痫发作的病变常常须要手术治疗。在弥散张量成像和FDG-PET检出致痫结节方面取得进展而可以引诱靶向手术切除。致痫结节的表观扩散系数增高。另外，FDG-PET发明结节的大部分表示为葡萄糖低代谢，表明该结节为癫痫灶（图1C）。
脑白质放射状移行束
脑白质放射状移行束代表异位的神经胶质和神经元细胞从脑室至大脑皮质的移行路径，有时可以看到延长到皮质和皮质下结节。它们常涌现在两侧额叶的脑白质中，特点性的表示为从脑室周白质到大脑皮质的T2高信号和T1等信号到低信号的细直束。这些病变少见加强，它们见于80%以上的结节性硬化患者。
室管膜下巨细胞性星形细胞瘤
室管膜下巨细胞性星形细胞瘤（SEGAs）被以为是产生于室管膜下结节，生长迟缓，加强的病变通常位于Monro孔（图1D）。持续CT扫描显示室管膜下结节长成SEGAs。MR波谱可能有助于差别SEGAs和室管膜下结节，已发明SEGAs具有高胆碱/肌酸比值和低N-乙酰天冬氨酸/肌酸比值。这些病变产生在10-15%的患者，见于儿童后期。因为地位和大小，SEGAs可引起阻塞性脑积水。如果涌现症状，这些病变通常被手术切除。在未行手术的患者，mTOR通路克制剂西罗莫司和依维莫司可以减少SEGAs资源网的大小，减轻症状。另外，2010年美国食品可药品管理局（FDA）同意依维莫司用于治疗SEGAs。
图1 结节性硬化的中枢神经体系表示
A，21岁男性，CT图像显示位于右侧丘脑尾侧沟（箭）和右侧丘脑后外侧（箭头）钙化的室管膜下结节。几乎所有结节性硬化患者可见到室管膜下结节并随着年纪增大钙化。
B，5岁男孩。FLAIR MR图像显示多发高信号皮层和皮层下结节（细箭）和沿着侧脑室前角排列的高信号室管膜下结节（粗箭）。
C，2岁男孩。FDG PET图像显示葡萄糖区域低代谢区域（箭），对应着致痫结节，其后行切除。
D，结节切除后冠状位比较剂加强MR图像显示位于左侧脑室Monro孔（圆圈）的显著强化的室管膜下巨细胞性星形细胞瘤和随同的轻度脑积水。
05
肾脏表示
血管肌脂瘤
结节性硬化的肾脏表示包含血管肌脂瘤、肾囊肿和肾细胞癌（RCC）。血管肌脂瘤是最常见的良性间质新生物，由不同数目的脂肪、平滑肌和血管构成。血管肌脂瘤涌现于80%的结节性硬化患者。结节性硬化引起的典范的血管肌脂瘤典范见于年青患者，常常是双侧、多发。反过来，大约20%的血管肌脂瘤患者患有结节性硬化，其他的血管肌脂瘤是散发的（非结节性硬化）。散发的结节性硬化通常是单侧和单发，见于中年女性。此外，2-3%结节性硬化患者患有多发肾囊肿，斟酌到TSC2基因接近染色体16p13上的基因，后者编码常染色体安排多囊肾脏疾病。
血管肌脂瘤的影像检讨包含超声、CT和MRI。小的血管肌脂瘤超声通常表示为均质低回声，但大的血管肌脂瘤具有更多异质性外观（图2A）。超声特色是30%血管肌脂瘤出现后方声影。但是，斟酌到与RCC超声特色的重叠，RCC表示为均质高回声肿块，超声检讨可能不是幻想的诊断工具。
CT上大多数血管肌脂瘤由肉眼可见的脂肪构成，CT值小于-20H，这是血管肌脂瘤的特点表示（图2B）。然而，4.5%血管肌脂瘤缺少脂肪，因而提出诊断挑衅[41]（图2C）。对于视察血管肌脂瘤中的肉眼可见的脂肪，MRI亦是有用的。T1加权脂肪克制MR成像可证实这种病变中存在这种类型脂肪的（图3C）。另一方面，化学位移成像（T1加权梯度回波反相位序列）在富含脂肪血管肌脂瘤和正常肾本质脂肪水界面显示印度墨蚀刻伪影（图3A和3B）。这种现象由在脂肪性血管肌脂瘤和水性肾组织联合处的相消性干扰造成，构成体素内脂肪和水质子的边界，与同相性成像相比，信号强度必定降低。然而，这种伪影不见于向外部生长的富含脂肪的血管肌脂瘤周围边沿，因为肿块和邻近的腹膜后脂肪之间的是脂肪-脂肪界面。MRI评估少数乏脂肪血管肌脂瘤也可以证明具有挑衅性，因为病灶内脂肪克制和血管肌脂瘤-肾脏界面周围印度墨蚀刻伪影均不明显(图4）。因此，乏脂肪血管肌脂瘤不能可靠地和RCC和其他肾肿瘤如嗜酸细胞瘤。这种亚型的血管肌脂瘤通常活检或亲密随访。虽然没有尺度的衰减阈值来辨别乏脂肪血管肌脂瘤和RCC，一些提醒诊断血管肌脂瘤特点包含平扫CT图像高衰减、比较加强CT延迟或均匀强化、MR图像上T2低信号、超声图像均质等回声[44，45]。
大多数的肾血管肌脂瘤是无症状的。然而，患者可以表示为胁腹痛、血尿、出血或触痛的腹部肿块。肾血管肌脂瘤是结节性硬化患者中发病率和逝世亡率第二常见的原因。这是由于4cm以上的血管肌脂瘤和瘤体内5mm以上的微动脉瘤决裂或出血（图5A））的风险增长[46]（图5B）。如果符合这些尺度中任一条，可行切除或切除治疗。小于4cm的肿瘤可恰当随访。
肾囊肿
结节性硬化患者中肾囊肿通常多发，是第二常见的肾脏表示。据估量见于18-53%的患者，有产生于幼儿的偏向，通常没有症状，除非16号染色体的TSC2和其相邻的PKD1突变，这类患者囊肿病程早期发病，在成年早期引起高血压或肾衰竭。在这个结节性硬化的年青亚组，表型没有不同于常染色体显性多囊肾病，肾囊肿表示为多发和超声上无回声。这些囊肿随着时光大小和数量增长，肾脏增大，外观圆凸。
肾细胞癌
结节性硬化患者中，肾细胞癌的发病率与普通人群类似（2-3%）。然而，发病年纪要年青得多，并且偏向于生长较迟缓（图5C）。结节性硬化患者中诊断RCC的平均年纪是28岁。要比普通人群年青25岁[50]。结节性硬化相干的RCCs重要是透明细胞癌，但乳头状和嫌色细胞癌文献中也有报道。CT衰减和均匀性模式有赖于亚型、微血管密度和肿瘤内坏逝世或出血的产生。透明细胞癌多血管，典范表示为异质性早期加强和早洗脱。乳头状癌偏向于血管少，通常以渐进的方法强化。乳头状癌的亚型也偏向于内有钙化。嫌色细胞癌亚型常常涌现早期弱强化和早洗脱。
图2 血管肌脂瘤的影像所见。
A，超声图像显示左肾中部3cm血管肌脂瘤显示为高信号肿块（箭）。
B，未加强CT图像显示右肾血管肌脂瘤（箭），CT值小于20Hu。
C，比较剂加强CT图像显示左肾乏脂的血管肌脂瘤（箭）。
图3 64岁女性，结节性硬化肾脏表示。
A，T1加权同相梯度回波（GRE）MR图像显示右肾高信号肿块。
B，T1加权反相GRE图像显示在肿块和其周围的正常肾本质之间的脂肪-水界面周边印度墨水蚀刻伪影。这种表示对于富脂血管资源网肌脂瘤具有诊断价值。低信号强度区域指导指导偶然发明局部肝脏脂肪变性（虚箭）。
C，T1加权脂肪克制MR图像显示在富脂血管肌脂瘤病灶内弥漫低信号（箭）。
图4 38岁女性，乏脂血管肌脂瘤
A-C，比较剂加强CT（A）、T1加权梯度回波同相（B）和反相（C）MR图像显示乏脂血管肌脂瘤（箭，A）。印度墨水蚀刻伪影（箭，C）涌现在肿块和肾脏周围，而不是涌现在肿块和肾脏界面。
图5 高风险血管肌脂瘤
A，32岁女性，患有决裂的血管肌脂瘤。未加强CT图像显示腹膜后血肿（粗箭）临近决裂的富脂血管肌脂瘤（细箭），随同前面的肾脏移位。
B，25岁女性，动脉瘤性血管肌脂瘤和肾细胞癌（RCC）。冠状位最大密度投影CT血管造影显示发生于血管肌脂瘤的伟大动脉瘤。
C，25岁女性，动脉瘤性血管肌脂瘤和RCC（和B同一患者）。冠状位比较剂加强CT图像显示囊性RCC（）（箭头）。结节性硬化患者RCC产生率与一般人群类似，但发病年纪早得多，如同该例患者。
06
肺表示
淋巴管肌瘤病
结节性硬化的肺表示淋巴管肌瘤病，淋巴管的平滑肌细胞增生，伴有肺本质囊性转变。淋巴管肌瘤病可见多发弥漫分布薄壁囊腔，周围可见正常肺本质（图6）。淋巴管肌瘤病有两种情势：散发和结节性硬化相干。散发情势占多数（所有病例的85%），几乎仅产生于女性。结节性硬化相干情势也是多为女性，女性比男性更加严重受侵占。淋巴管肌瘤病产生于26-39%的结节性硬化女性患者。虽然囊腔可见于儿童期或青春期，但症状通常涌现于40多岁，表示为呼吸艰苦、咳嗽或咯血。可能并发症包含复发性气胸和乳糜性胸腔积液或腹腔积液。淋巴结受累可引起胸腔或腹盆腔淋巴结增大。疾病进程迟缓进展，最终导致呼吸衰竭，须要肺移植]。
图6 39岁女性，结节性硬化的肺部表示。
胸部CT图像显示弥漫散布的多发薄壁囊腔，环绕正常肺本质，与淋巴管肌瘤病一致。
07
心脏表示
横纹肌瘤
结节性硬化的原发性心脏表示是心脏横纹肌瘤。这种肿瘤产生于70%的患者，是胎儿和新生儿结节性硬化的重要特点。心脏横纹肌瘤可以是孤立的或多发的，超声检讨表示为室间隔边沿清晰的高回声肿块（图7A）。这种病变在T1加权图像上和心肌是等信号的，在T2加权图像上是高信号（图7B）。虽然罕有症状，已知心脏横纹肌瘤引起致命的心律失常、瓣膜功效障碍和流出道梗阻。大多数（70%）心脏横纹肌瘤在儿童期消退，但是引起症状的肿瘤应切除。
图7 新生儿，患有结节性硬化的心脏表示
A，出身前超声图像显示多发心脏内肿块回声（箭）。
B，出身后，心脏轴向稳态进动平衡序列MR图像显示心脏横纹肌瘤（箭）。
08
肝脏表示
血管肌脂瘤是结节性硬化最常见的肝脏表示。估量16-24%结节性硬化患者患有肝脏血管肌脂瘤。反过来，仅5.8%肝脏血管肌脂瘤与结节性硬化相干。这种病变大多数无症状，但是患者可以涌现腹痛或腹部肿块。如同肾血管肌脂瘤，肝脏血管肌脂瘤由瘤体内肉眼可见的脂肪，可以在超声图像上涌现回波，在CT图像上脂肪衰减，在T1加权脂肪克制MR图像上信号强度削弱（图8）。肝脏血管肌脂瘤理论上有决裂的风险，虽然自发决裂和出血是非常少见的；仅数篇文章描写这种现象。有的文献建议大于4cm的肝脏血管肌脂瘤亲密随访或切除，因为有潜在决裂的风。但是对于小于4cm，没有随访或治疗推举。
图8 38岁女性，患有结节性硬化肝脏表示
A，未加强CT图像显示圆形病变（箭）含有脂肪衰减。
B，T2加权脂肪克制MR图像显示全部病变的信号强度减低（箭）；对于富脂血管肌脂瘤具有诊断价值。
C和D，T1梯度回波同相（C）和反相（D）MR图像显示脂肪的均质高信号强度区（箭，C）和在富脂血管肌脂瘤和正常肝本质之间界面的印度墨水蚀刻伪影（箭头，D）。
08
脾脏表示：错构瘤
结节性硬化脾脏表示是错构瘤，非常少见。超声检讨表示为富含血管、均质的高回声肿块。富含血管是由于病变内的红髓。CT上，脾脏错构瘤与脾相比有类似或较低的衰减。较大病变的中心可以涌现低衰减疤痕或坏逝世（图9）。边沿清楚、圆形畸形可以是仅有的表示。MRI上，脾脏错构瘤典范表示为T1加权像为低信号，T2加权像高信号。如同肾脏血管肌脂瘤，脾脏错构瘤决裂或出血的风险增高，但这种并发症不常见到。鉴于这种情形少见，对于随访或干涉，没有已发表的建议。如果脾脏错构瘤影像表示不能与恶性脾脏病变相辨别，推举行脾切除术。
图9 62岁女性，患有结节性硬化脾脏表示。
轴向比较剂加强CT图像显示大部分与脾脏同等衰减的肿块（箭），中心可见血管。
09
骨的表示
骨的表示多样，包含局灶性硬化、骨囊肿和骨膜新骨形成。局灶性硬化可见于椎骨、肋骨和骶髂关节的髂骨面（图10）。骨囊肿最常见于手和足的指（趾）骨。这个发明的意义不清晰。因此，目前对于随访或干涉没有推举。
图10 22岁女性，患有结节性硬化的骨表示。
冠状位骨算法CT图像显示多个椎骨体内（细箭）和骶髂关节的髂骨面（箭头）局部硬化病变；在结节性硬化这种表示常见，可以被误以为骨的转移性疾病。然而，该患者也患有多发乏脂血管肌脂瘤（粗箭），做出结节性硬化的诊断。
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随访指南
结节性硬化患者须要毕生随访、监测、监护潜在致命性并发症。鉴于结节性硬化外显率庞杂、多变，2012年共鸣会议提出一组推举看法。推举请求对患有已知病变的患者每年进行皮肤科和眼科检讨。25岁以下无症状患者推举每1-3年脑和腹部MRI检讨，评估新产生的室管膜下巨细胞性星型细胞瘤（SEGAs）。对于已知患有SEGAs或进行性生长的血管肌脂瘤的患者推举更频繁的检讨。儿科患者推举每1-3年超声心动图检讨监测心脏横纹肌瘤的消退或稳固。对于有淋巴管平滑肌瘤风险的女性患者推举每5-10年高分辩CT检讨。高分辩CT证实存在囊腔，推举每年肺功效检讨评估疾病进展。
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未来方向
关注的热门指向结节性硬化mTOR信号通路上调的发明，作为潜在治疗靶点。关于mTOR克制剂西罗莫司用于动物和人体模型资源网，数项研讨显示有愿望的成果。经过西罗莫司治疗的患者有SEDAs消退的证据。2010年FDA同意依维莫司（西罗莫司相似物）用于治疗SEGAs。同样地，已发明西罗莫司及其相似物治疗结节性硬化的皮肤表示、淋巴管平滑肌瘤病、RCC和肾脏血管肌脂瘤有效。然而，治疗中止后血管肌脂瘤体积增大。须要进一步的研讨评估mTOR通路克制剂，及发明新的通路来治疗这种庞杂、潜在致命性疾病。
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