核糖体rna（核糖体rna结构图）
核糖体rna(核糖体rna结构图)
1968年，罗伯特·霍利、马歇尔·尼伦-伯格-伯格和哈戈宾·霍拉娜获得诺贝尔生理学或医学奖。
1953年DNA双螺旋结构发表后不久，著名的俄裔美国物理学家乔治·盖莫夫将一份手稿交给了DNA双螺旋结构的发现者之一弗朗西斯·克里克。在手稿中，他首次提出了DNA A、T、C、G四个碱基与蛋白质中20个氨基酸的对应关系，给了克里克很大的启发。
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乔治·加莫夫1904年出生于俄罗斯，毕业于列宁格勒大学。28岁入选苏联科学院院士，成为最年轻的院士。1934年，伽莫夫移居美国，在乔治·华盛顿大学和其他学校担任物理学教授。伽莫夫的研究领域广泛，包括原子衰变、宇宙起源和遗传密码等。他在这些领域提出了一系列开创性的理论，如倡导和发展大爆炸理论，预测宇宙微波背景辐射等。后来，两位年轻的美国工程师阿诺德·彭齐亚斯和罗伯特·威尔逊从宇宙开始就观察到了这种辐射，并于1978年获得诺贝尔物理学奖。不幸的是，伽莫夫已经去世10年了。
然而，伽莫夫最出名的是他在科普领域的成就。伽莫夫一生出版了25本书，其中18本是科普读物，包括《物理世界历险记》和《从一到无限》。到现在，这些通俗幽默的科普经典依然畅销全球，影响了一代又一代的年轻人。
虽然薛定谔在1944年的《什么是生命》中提到了“遗传密码本”的概念，包括薛定谔本人在内，但当时很少有科学家关注到DNA与蛋白质的对应关系。读完沃森和克里克在《自然》杂志上发表的文章，伽莫夫把目光从量子力学和宇宙学领域转向生命的遗传密码，开始思考DNA和蛋白质的关系。
Gamow以一个理论物理学家的直觉大胆地得出了组成蛋白质的氨基酸只有20种的结论，并推测由DNA链连接的三个核苷酸(三联体)编码一种氨基酸，因为如果一个核苷酸对应一种氨基酸，它只能编码4种氨基酸，如果两个连接的核苷酸对应一种氨基酸，它只能编码16种氨基酸，这比组成蛋白质的20种氨基酸少。如果这四个相连的核苷酸组合对应一种氨基酸，将有44个四重核苷酸组合，编码256种氨基酸，远远超过已知的氨基酸数量。只有当三个相连的核苷酸对应一种氨基酸时，才有64个三联体组合，更接近20种氨基酸。1954年10月，伽莫夫在《自然》杂志上发表了自己的观点，他提出每四个核苷酸形成一个空洞，氨基酸嵌入其中，就像“钥匙和锁”一样。同时，他给了克里克一份文章的复印件，这引起了克里克对研究遗传密码的兴趣。
此时，加莫和DNA双螺旋结构的发现者之一詹姆斯·沃森(James Watson)发起成立了一个RNA领带俱乐部，其中包括20位著名科学家，每人代表一种氨基酸，佩戴专属领带。Gamow代表丙氨酸，Watson代表脯氨酸，Clark代表酪氨酸，由DNA碱基组成的Irving Chagav代表赖氨酸。在这个俱乐部里，科学家们经常讨论他们未发表的观点或研究内容。受伽莫夫的启发，克里克开始认真研究遗传密码，并于1955年向俱乐部提交了手稿。克里克肯定了伽莫夫关于三联体密码子和多个密码子编码同一个氨基酸的理论贡献，指出DNA的密码子并不直接对应蛋白质的氨基酸，而是需要中间RNA的帮助。
遗传密码和氨基酸的对应关系是每三个核苷酸组合对应一个氨基酸。
遗传中心教条
沃森早已意识到RNA在蛋白质合成中的重要作用，并将研究重点转移到病毒RNA上，作为自己的博士后研究对象。沃森在1953年提出，在RNA能够指导蛋白质的合成之前，DNA必须将信息传递给RNA，因为DNA在细胞核中，而蛋白质是在细胞质中的核糖体上合成的。沃森和克里克都意识到这种RNA就像一个“信使”，专门用来传递DNA上的遗传信息。这个信使是什么样的RNA？
起初，克里克不确定信使核糖核酸是什么。他曾一度认为核糖体RNA(rRNA)是信使RNA，每个核糖体都以rRNA为模板合成一种蛋白质。但这与当时的一些科学发现相矛盾，因为无论是什么细胞，rRNA的序列基本相同，但却可以合成氨基酸序列完全不同的蛋白质。
1959年，法国巴斯德研究所的亚瑟·帕迪、弗朗索瓦·雅各布和贾克·莫诺通过乳糖操纵子实验推测可能存在一种易降解且不稳定的信使分子。一般大肠杆菌需要在含有乳糖的培养基中生长，大肠杆菌需要在体内合成-半乳糖苷酶来分解乳糖获得能量。Paddy等发现了一种具有-半乳糖苷酶基因突变的大肠杆菌，由于缺乏-半乳糖苷酶而不能分解乳糖。这种突变体不能在含有乳糖的培养基中生长，但如果将正常的-半乳糖苷酶基因添加到培养基中，这些突变体大肠杆菌可以在几分钟内合成大量的-半乳糖苷酶，并开始在乳糖培养基中生长。Paddy等推测，正常-半乳糖苷酶基因的加入不能产生新的核糖体RNA，必须有一个能快速分解的信使分子，这样才能合成-半乳糖苷酶，但他们无法分辨这个信使分子是什么。
在英国剑桥大学国王学院举行的一个小型研讨会上，克里克看到帕迪等人的研究报告后非常兴奋，立刻意识到信使RNA不是核糖体RNA。克里克的同事和合作伙伴、南非生物学家悉尼·布雷内也参加了会议，并决定分离这种信使核糖核酸。1961年，布伦纳与来自加州理工学院的雅各布和马修·梅森合作。经过反复实验，资源网终于抓住了这个转瞬即逝的信使分子，它原本是一个与DNA互补的RNA分子，被称为信使RNA。
这时，克里克意识到细胞核内有两股DNA遗传信息的流动，一股是DNA自我复制，即在细胞一分为二的分裂过程中，双链DNA会被打开形成单链DNA，然后每一条单链DNA会作为模板复制另一条互补的单链DNA，形成两条新的双链DNA，每一条DNA会随机进入一个子代细胞，每一条双链DNA都会包含一条原始单链DNA。另一个流程是DNA引导的蛋白质合成过程，即信使RNA记录DNA的遗传信息并将其从细胞核转运到细胞质中的核糖体，然后核糖体以信使RNA为模板，依次将各种氨基酸组装成长链，最终形成空之间独特的结构，即蛋白质。
这是克里克在1958年提出的一条影响深远的遗传信息传递规律——中心规律的主要内容，即遗传信息由DNA传递到RNA(转录)，再由RNA传递到蛋白质(翻译)，这也包括DNA的自我复制，并指出“信息一旦传递到蛋白质，就不能再传递了”。然而后来，其他科学家发现，不仅DNA可以自我复制，一些RNA也可以自我复制，RNA在逆转录酶的作用下可以反转录成DNA。1970年，根据这些新发现，克里克修改了中心法则，从此沿用至今。
但是，游走在细胞质中的各种氨基酸是如何在核糖体中有序组装的呢？
早在1955年，克里克在提交给RNA Tie Club的论文中就提出了一个连接子假说，即细胞质中存在连接氨基酸和RNA模板的连接子，其主要功能是发现和抓取细胞质中的氨基酸，并将这些氨基酸转运到核糖体进行组装。很快，其他科学家发现了一种具有接头功能的RNA，即转运RNA，它以交叉发夹结构的形式在细胞质中游动。一端可以识别信使RNA上的遗传密码，另一端可以用来组合相应的氨基酸。这一发现体现了克里克超人的智慧和洞察力。
在1961年12月发表在《自然》杂志上的一篇论文中，克里克得出结论，遗传密码由三重碱基组成，每个三重碱基按顺序排列，没有重叠，遗传密码是从一个固定的起点读取的，多个三重碱基可以对应同一个氨基酸。此时，克里克无疑已经成为了基因密码研究领域最活跃的科学家，他的研究热情也激励了许多年轻科学家投身于基因密码的破译，其中马歇尔·尼伦伯格就是佼佼者。
破解遗传密码。
1927年4月，尼伦伯格出生在纽约的一个犹太家庭，从小就对生物学感兴趣。1952年获得佛罗里达大学动物学硕士学位，后转入生物化学专业，1957年获得密歇根大学博士学位。同年，尼伦伯格进入美国国立卫生研究院进行博士后研究，并于1959年正式进入美国国立卫生研究院，直到2010年1月去世。
在1959年之前，尼伦伯格主要研究糖分子在体内是如何运输和代谢的，以及酶的纯化，但他在基因调控和蛋白质合成方面的经验很少。然而，当他看到帕迪、雅各布和莫诺对乳糖操纵子的研究结果时，他突然对分子遗传学非常感兴趣。经过一番深思熟虑，他决定加入破解遗传密码的研究团队，他认为这是“生物化学中最令人兴奋的研究领域之一”。当他把这个决定告诉同事时，有同事警告他，一个新的研究员需要尽快做出研究成果，才能保住工作，冲进不熟悉的领域。如果他不能做出成绩，可能很快就会被研究所辞退，找新的研究岗位就更难了。尼伦伯格自己也知道这是一个非常冒险的决定。面对来自世界各地的优秀科学家的激烈竞争，他也害怕失败，但他探索未知世界、取得非凡突破的愿望占了上风。
不久，尼伦伯格独自致力于研究工作。他首先尝试重复帕迪、雅各布和莫诺的方法，但结果并不令人满意。这时，尼伦伯格偶然注意到哈佛大学的两位科学家发明了一种无细胞蛋白质合成系统，这让他喜出望外。无细胞蛋白质合成系统利用酶破坏细菌的细胞壁，保留细菌的其他成分。通过添加碳-14同位素标记的氨基酸，我们可以观察蛋白质是如何在体外合成的。尼伦伯格敏锐地意识到这种方法在遗传密码研究中的重要用途。他假设，如果内源性的DNA或RNA被破坏，加上一些已知序列的外源性DNA或RNA片段，这些DNA和RNA在蛋白质合成中的作用可能会被观察到。
尼伦伯格计划在两年内建立这个系统，因为实验过程非常繁琐，而且需要进行大量的实验来探索条件，而他是唯一一个需要从头学习一切的人。经过大约一年半的努力，尼伦伯格终于建立了这个系统。这时，来自德国的博士后海因里希·马特黑(Heinrich Matthaei)加入了尼伦堡的实验室。原来Matthaei主要从事植物学研究，有同位素研究经验，对体外蛋白质合成非常感兴趣，于是找到了nirenberg。当然，独自一人的尼伦伯格非常高兴，很快就组建了一个师徒二人组。
1961年初，尼伦伯格要求Matthaei在无细胞蛋白质合成系统的20个试管中加入一块多缩水甘油酸(…UUUUUU…)，同时在每个试管中加入全部20种氨基酸，每个试管中的一种氨基酸用碳-14同位素资源进行标记。他们想看看能合成什么样的多肽链。之所以选择尿苷酸，是因为尿苷酸是RNA的特异性核苷酸，因此可以区分是DNA还是RNA直接指导蛋白质的合成。
一天，Matthaei兴奋地打电话给正在出差的nirenberg。他发现只有一个试管合成了多肽链，在这个试管中加入了碳-14同位素标记的苯丙氨酸。听完Matthaei的电话，nirenberg喜出望外，早早回来见证这一重要时刻。师徒发现，多缩水甘油酸RNA链和核糖体RNA是合成这条苯丙氨酸多肽链不可缺少的，dnase不能影响这个系统中多肽链的合成。加入RNase后，蛋白质合成终止，进一步证明了信使RNA的存在。然而，尼伦伯格和Matthaei似乎没有意识到他们的研究成果的意义。1961年5月，他们在刚开始出版的鲜为人知的期刊《生物化学与生物物理研究通讯》的资源网上提前发表了主要研究成果，并未引起太多关注。而且，他们在论文中并没有提到这项研究最关键的发现，那就是多缩水甘油基RNA链可能携带编码苯丙氨酸的遗传密码。
三个月后，尼伦伯格参加了在莫斯科举行的第五届国际生物化学大会，并在一次分支会议上向大约35名与会科学家报告了他的老师和学生的研究成果。他几乎不认识这些参与的科学家，大多数其他人也不认识他。幸运的是，这次会议的主持人是弗朗西斯·克里克。听完尼伦伯格的报告，克里克掩饰不住自己的激动。他邀请尼伦伯格在第二天一个更大的研讨会上重复他的报告，这引起了轰动。尼伦伯格深深地记得这一幕，他后来回忆说:“难以置信！每个人都站起来为我鼓掌，在接下来的五年里，每个人都简单地把我当成了科学摇滚明星。同月，他的研究发表在更有影响力的期刊《美国国家科学院院刊》上。事实上，尼伦伯格凭借自己的勇气和努力，已经从蛋白质合成领域的门外汉变成了备受关注的伟大科学家，在基因世界留下了浓墨重彩的一笔。
克里克结合尼伦伯格和他自己的研究，得出三联体“UUU”就是编码苯丙氨酸的密码子，这一点得到了与会者的认可。就这样，第一个密码子正式诞生了。受克里克的启发，尼伦伯格希望破解其他63种氨基酸的密码子，吸引大量年轻人参与其中，最多20人。很快，按照之前的方法，尼伦伯格破译了分别编码赖氨酸、脯氨酸和甘氨酸的三联体“AAA”、“CCC”和“GGG”。其他氨基酸的破译并没有那么容易，但是通过不断的技术改进，到了1966年，其他氨基酸的密码子也相继被破译，其中包括三个不编码任何氨基酸的终止密码子。
值得一提的是，出生于英属印度旁遮普邦省(今巴基斯坦)的美国生物学家哈格宾德·霍拉纳(Hargobind Horana)发明了一种化学合成方法，为破解遗传密码提供了另一种有效途径。后来，这种方法也被用于合成第一个人工基因，并首次在大肠杆菌中表达，从而开启了基因工程技术的新时代。
1965年，美国生物化学家罗伯特·霍利分析了运输RNA的一级结构和二级结构，证明了克里克推测的“接头”在蛋白质合成中起了重要作用。三年后，尼伦伯格、霍拉娜和霍利因“破解遗传密码及其在蛋白质合成中的作用”而分享了诺贝尔生理学或医学奖。
至此，信使RNA的遗传密码已经被彻底破解，但生命密码的破解才刚刚开始。生命如何从结构单一、线性排列的DNA开始，借助信使RNA和其他RNA，合成不同结构和功能的蛋白质，进化出丰富多彩、复杂的生命世界？我们能改变这些生命密码，纠正人类遗传病基因，甚至创造新生命吗？这些问题的答案已经开始出现，但仍有许多未解的生命之谜，吸引了众多科学家的相继关注。
《南方周末》特约撰稿人唐波。
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