反射弧的组成(反射弧的基本结构和功能单位)

本文来源于复旦大学脑科学转化研究所，已获授权转载。

稿件|孙

插图和排版|吕莹盈

腰疼，要不要来点干扰素？

收到BOSS分配的feed任务后，作者陷入了沉思，但他绞尽脑汁却找不到好主意。因此，我决定听音乐放松一下，集思广益。

带上耳机，打开播放器，悠扬的旋律响起，人们忍不住闭上眼睛开始睡觉。嗯，睡觉？醒醒吧，约定好的头脑风暴呢？嘿，不管怎样，我们睡觉后再谈吧。

当作者困倦的时候，一个沧桑而高亢的男声在他耳边爆炸:我感到疼痛……哦，哦，哦，哦……瞬间将作者的意识拉回电脑屏幕。此时，屏幕上显示的是最后一期《Mind Yeah》:外周嗅觉编码中受体的广泛调节。在这种情况下，作者灵机一动，不禁觉得自己真的是一个普通的小天才。既然上一期关注了嗅觉的调制，为什么这次不写疼痛的感觉和调节呢？

首先，笔者将简单介绍一下痛觉的相关知识。

传入疼痛通路

众所周知，经典的反射弧由感受器、传入神经、中枢神经、传出神经和效应器组成，疼痛也是如此。其中，感受体内疼痛的神经元属于伤害感受器，主要位于背根神经节(DRG)和三叉神经节(TG)，其周围神经末梢广泛分布于全身组织，包括皮肤、骨膜、血管壁、关节、内脏等结构。根据解剖结构和功能，与疼痛相关的神经纤维可分为Aδ纤维和C纤维两类，其中Aδ有髓鞘，受刺激后产生第一痛觉诱发电位，其疼痛特点是感觉清晰、尖锐、定位明确、发生迅速、消失迅速。但C纤维无髓鞘，产生第二次疼痛诱发电位，表现为痛觉形成相对缓慢，定位不清，灼痛持续时间较长(图1)。两种纤维传导的电信号会传入三叉神经的脊髓或脊髓束核，并上行到丘脑，最后投射到大脑皮层的感觉区形成疼痛。伤害感受器作为痛觉的初级神经元，负责将各种刺激信号转化为电信号，是痛觉产生的起点，也是今天的主导作用。

图1:Aδ纤维和C纤维及其感受疼痛的特点。

2021年1月，杜克大学季如荣实验室在《自然》杂志上发表题为《Sting通过感觉神经元中的I型干扰信号控制伤害感受》的研究文章，发现STING可以通过外周感觉神经元的I型干扰素信号通路感知和调节疼痛。STING是细胞内固有的免疫调节剂，在内源性和外源性DNA传感通路中起关键作用。

首先，作者认为许多炎症和免疫反应都伴随着慢性疼痛。STING作为先天免疫的调节因子，在伤害感受器中有较高的mRNA表达。那么STING是否直接参与痛觉的调节？

图2: Sting mRNA在DRG感觉神经元中高表达。

因此，作者将STING的激动剂直接注射到小鼠的脊柱中，发现激活STING可以增加小鼠的疼痛感知阈值。这种抑制疼痛感知的现象不仅存在于生理条件下，也存在于许多病理条件下，包括骨肿瘤引起的疼痛和神经性疼痛。与阿片类、NSAIDS或局麻药等传统镇痛药相比，STING激动剂镇痛效果更持久，且无明显副作用。

图3:在a)正常小鼠b)骨肿瘤疼痛小鼠模型中，椎管内注射两种STING激动剂可长期缓解疼痛。

接下来，作者分析了激活STING镇痛的机制。STING在细胞中最重要的功能是启动I型干扰素IFN-α和IFN-β的表达。作者发现注射激动剂的小鼠血清和DRG中的IFN-α水平显著升高，但是在STING缺陷小鼠中没有类似的现象。此外，背根神经节几乎所有的感觉神经元都表达I型干扰素受体Ifnar1。(图4)

图4: a) Sting激动剂DMXAA和ADU-S100在DRG增加IFN-α水平；B) IFN-Is受体Ifnar1在感觉神经元中表达。

随后，作者探讨了ⅰ型干扰素对疼痛知觉的调节。作者发现IFN-Is可以直接减弱伤害感受器的Na+动作电位和钙电流，从而抑制神经元的兴奋性，最终达到镇痛作用。(图5)

图5: IFN-I抑制小鼠DRG神经元动作电位(a)和钙电流(b)的释放。不管是黑猫白猫，能抓老鼠就是好猫。因此，评价一项研究的价值最有效的方法自然是它的转化价值。

那么，这项研究的转化价值是什么？为此，作者对非人灵长类猕猴进行了研究，发现STING激动剂ADU-S100对猕猴也有镇痛作用，所需剂量远低于小鼠。此外，作者直接用I型干扰素作用于恒河猴的伤害感受器，也能达到镇痛作用。最后，作者用体外培养的人背根神经元测试了ⅰ型干扰素的作用，结果与动物模型一致。(图6)

图6: a)脊髓注射ADU-S100显著提高恒河猴痛阈；B) IFN-I抑制恒河猴背根神经元动作电位释放；C) IFN-I诱导人背根神经元膜电位超极化。

嗯，看来这是一只好猫。

综上所述，本研究揭示了STING/IFN-I信号通路在伤害感受器中的镇痛作用及其对伤害感受神经元信号的调节机制。这也让笔者大开眼界，且不论目前STING激动剂在肿瘤免疫治疗领域的研究热潮如何，干扰素作为一种内源性信号分子，已经被用于多种疾病的临床治疗，其安全性得到了很好的保障。所以，这是否意味着干扰素可以作为治疗慢性疼痛的镇痛药，尤其是在肿瘤放化疗和病毒感染引起疼痛的过程中，干扰素可以起到一举两得的效果？

原文:https://www.nature.com/articles/s41586-020-03151-1

参考

[1]朱利叶斯和巴斯鲍姆.伤害感受的分子机制。自然413，203–210(2001)。

[2] Donnelly，C. R，Chen，O. & Ji，R. R .感觉神经元如何感知危险信号？趋势神经科学。43, 822–838 (2020).

[3] Woo，S. R .等. STING依赖性胞质DNA传感介导免疫原性肿瘤的先天免疫识别。豁免权41，830–842(2014)。

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