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TMB，Tumor Mutation Burden，即肿瘤突变负荷，是指基因中发生错误的密码总量。 肿瘤突变负荷越高，那么可能相应的肿瘤相关的致癌突变越多，肿瘤的个性就越突出，越不同于正常细胞。 肿瘤组织中突变的基因越多，就越有可能产生更多的异常的蛋白质。 这些异常的蛋白质，就越有可能被免疫系统识破，从而激活人体的抗癌免疫反应，因此对肿瘤免疫治疗的疗效就越好。
显然，想要使用免疫治疗的病人都应该考虑进行TMB检测预测疗效，毕竟PD-1整体的治疗费用高昂，根据检测结果指导用药更合理。
TMB预测免疫疗效的临床研究
2019年《Nature Genetics》上发表了一项大型研究，结果显示：高TMB和总生存期（OS）之间存在着显著关联，对多种癌症类型的免疫检查点抑制也存在响应。 该研究认为，TMB可以作为潜在的泛癌生物标志物。
研究方法
该研究使用MSK-IMPACT二代测序分析了1662例患者接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的晚期癌症患者和5371例非ICI治疗患者的临床和基因组数据。
接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，9%接受了抗CTLA-4免疫治疗，76%接受了抗PD-1 / PD-L1免疫治疗，16%接受这两种免疫治疗方案的联合治疗。 其中，1446名（94%）患者患有IV期或转移性疾病。
中位随访时间为19个月。 在该研究中，TMB定义为肿瘤组织每兆碱基中突变的总数。
研究结果
研究发现，较高的TMB与更好的OS相关（HR 0.985；95%CI，0.979-0.991）。
先前对少数几种特定类型癌症（例如肺癌和黑色素瘤）的研究表明，TMB可能是免疫治疗反应的预测指标。 即使从该研究的分析中移除了黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）患者，TMB和OS之间的关联仍然显著，表明在大多数癌症中，TMB越高的患者，对免疫检查点抑制的应答反应就越好。
此外，研究还显示，预测免疫治疗效果的TMB因癌症类型而异。 在神经胶质瘤中，较高TMB水平患者的治疗效果反而不如TMB较低的患者。
一些较小样本量的肿瘤可能没有达到显著性。 每种癌症都有自己的突变阈值来定义高TMB，不同癌症类型不太可能存在一个定义高TMB的通用值来预测免疫检查点抑制剂治疗在所有癌症类型中的临床获益。 例如，结肠直肠癌（CRC）高TMB临界值为52.2 / Mb ，膀胱癌的为17.6 / Mb，黑素瘤的为30.7 / Mb，非小细胞肺癌的为13.8 / Mb。
其次，TMB与非小细胞肺癌、黑素瘤、食管胃癌、鳞状细胞癌头颈部细胞癌、肾细胞癌的无进展生存期和客观缓解率之间也存在显著相关性。
最后，在5371例肿瘤用MSK-IMPACT测序但未接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，较高的TMB和OS之间没有关联，表明TMB高的患者生存率的提高，完全得益于免疫治疗检查点抑制剂。
研究结论
研究表明，高TMB与更好的OS相关，在大多数癌症中，TMB越高，对免疫检查点抑制的应答反应就越好。 这项研究是迄今为止规模最大、最全面的关于TMB预测肿瘤免疫治疗的疗效的研究，为TMB适用于更多类型的癌症提供了有力证据。
什么样的病人有必要检测TMB？
国外某教授曾分析过来自167种癌症的10万份肿瘤组织标本的数据，结论是如下20种癌症，TMB高的概率超过10%，非常值得去测一测：皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素瘤、皮肤Merkel细胞癌、原发不明的恶性黑色素瘤、头颈恶性黑色素瘤、肺大细胞癌、原发不明的鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺肉瘤样癌、胃腺癌（肠型）、子宫内膜癌（内膜型）、弥漫大B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、原发不明的尿路上皮癌、软组织血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鳞癌、皮肤附件癌、膀胱移行细胞癌、B细胞淋巴结淋巴瘤、肺鳞癌、原发不明肿瘤、头颈部鳞癌。
如何检测TMB？
目前，国内外的公司基本采用的都是选择数百个与癌症发生机理以及靶向药物治疗密切相关的基因，精准测量基因突变、扩增、融合等变异。 检测结果可以用来指导靶向药物选择，又可以用来作为抽样调查的标本，从而推算出来病人TMB的高低。 一般认为：TMB超过20个突变/Mb（Mb代表的就是每百万个碱基），就是高。 低于10个突变/Mb，就是低。
TMB检测针对EGFR、KRAS、ALK、BRAF、MET、ERBB2（HER2）、NRAS、KIT、PIK3CA等＞500个肿瘤相关基因全部编码区域。 检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）、融合基因（Fusion）、拷贝数变异（CNV）等突变类型。
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